До коллективного иммунитета еще далеко. Подкаст профессора Дростена

Профессор Кристиан Дростен, руководитель отделения вирусологии берлинской университетской клиники Charite, стал одним из самых популярных в Германии источников информации о новом корона-вирусе и эпидемии и вызываемой им болезни Covid-19. Группа исследователей под руководством Дростена занимается разработкой надежных тестов для выявления вируса, он – один из ученых, которые консультируют федеральное правительство и власти Берлина. Каждый день на радио NDR Info выходит его подкаст, в котором он рассказывает об актуальных исследованиях и новых данных о вирусе, комментирует меры безопасности, развеивает распространенные заблуждения и отвечает на вопросы. С Дростеном разговаривают попеременно научные журналистки Коринна Хенниг и Аня Мартини. Оригиналы всех подкастов можно найти на странице NDR Info.

Мы публикуем сокращенные переводы этих подкастов. Этот выпуск номер 33, он вышел 20 апреля. Оригинал здесь.

Здесь выпуски номер 15 "Про иммунитет и вакцины" от 17 марта, номер 19 "О пользе масок" от 23 марта, номер 20 "Об опыте других стран" от 24 марта и номер 21 "О тестах" от 25 марта , номер 22 "О лекарствах" от 26 марта , номер 23 "О симптомах и последствиях" от 27 марта, номер 24 "Когда же все это закончится" от 30 марта,  номер 25 "Как происходит заражение" от 31 марта , номер 27 "Приложение вместо карантина" от 3 апреля , номер 28 "О способах заражения и защиты" от 6 апреля, номер 29 "Как проводить тестирование" от 7 апреля , номер 31 "Можно ли заразиться снова" от 14 апреля и номер 32 "О причинах смерти" от 16 апреля. 

[...]

Коринна Хенниг
Я хотела бы обратиться к теме больных, у которых у них нет или почти нет симптомов. Постоянно ведутся исследования для проверки имеющихся данных для оценки их реального числа. Есть новые исследования, в том числе из Италии. Пожалуйста, расскажите нам о них.

Кристиан Дростен
Да, есть одно интересное исследование. Его сделали в маленькой деревне под названием Во и опубликовали как препринт. Оно является результатом сотрудничества итальянских эпидемиологов и группы Нила Фергюсона [Neil Ferguson] из Лондона, одной из ведущих мировых эпидемиологических групп. 

Коринна Хенниг
Из Имперского колледжа.

Кристиан Дростен
Да, из Имперского колледжа. Там видно кое-что интересное, в особенности число бессимптомных случаев. Дело было так. Это маленькая деревня, где живет всего несколько сотен человек, не такое уж большое место. Она была одной из первых, где  в Италии появились заразившиеся. 21 февраля умер один человек, а через два дня были введены довольно жесткие ограничения на выход. Но только на срок в две недели - относительно короткий период наблюдения, в течение которого провели это исследование. В начале этих двух недель и в их конце почти все население города (потому что там всего пара сотен человек) проверили ПЦР-тестом на наличие вируса. Возрастные когорты были представлены в тестировании примерно одинаково, фактически протестировали около 70-80% людей из каждой. При первом тестировании во всей популяции был 41% бессимптомных случаев. А позже, во втором исследовании, было 45% бессимптомных.

БЕССИМПТОМНОЕ ТЕЧЕНИЕ У МНОГИХ ИНФИЦИРОВАННЫХ ПРИ ЛОКАЛЬНОМ ТЕСТИРОВАНИИ

Это особенно интересно, потому что из-за короткого времени наблюдения имеется значительное пересечение в группах первоначально и вторично протестированных.  Это значит, что в основном перепроверяли тех же самых людей, и что их также дважды спрашивали: есть ли симптомы? Были ли симптомы? Были ли симптомы с момента первого теста? И так как времени между тестами прошло мало, у всех  действительно получилось это вспомнить. При таком хорошем положении дел с информацией, большом количестве сделанных тестов и качественном статистическом анализе в исследовании было выявлено 43.2% бессимптомных случаев, в среднем по всем возрастным группам. Это исследование впечатлило меня точностью при сборе данных. Я считаю, что можно исходить из этой оценки. Особенно потому, что я не верю, что там ускользнули от внимания какие-либо случаи заражения. Потому что на ПЦР протестировали почти всех в течение короткого периода времени. Тестов на антитела не делали, но, с учетом такого тщательного тестирования, я очень высокого мнения об этом исследовании. Я думаю, с этим числом мы сможем работать в будущем.

Коринна Хенниг
Может ли этот результат быть еще надежнее благодаря тестированию непосредственно на вирус, а не на антитела, как делали в Гангельте из-за более позднего проведения исследования? В том смысле, что этот результат получится лучше экстраполировать из-за бо́льшей точности?

Кристиан Дростен
Ни один тест не идеален. Как ПЦР, так и тестирование на антитела имеют свои пределы, и их нужно учитывать. И это реально. В Гангельте тоже делали дополнительные ПЦР-анализы. Но масштабы тестирования в Гангельте не такие, как здесь. В Гангельте больше жителей. А в этом исследовании протестировали почти всех жителей. Очень мало пространства для ошибки. И, как мы уже обсуждали, мы вообще еще не видели данных Гангельтского исследования. У нас есть промежуточные результаты, но нам придется подождать, пока данные не будут представлены в научно оформленном виде.

Коринна Хенниг
Тогда мы, безусловно, снова обратимся к нему в этом подкасте… Вопрос, стоявший за Гангельтским исследованием, - это вопрос о коллективном иммунитете. Что нам об этом известно? Мы используем меры, в идеале снижающие риск незаметного заражения. У нас есть новые данные? Есть калифорнийское исследование о коллективном иммунитете.

Кристиан Дростен
Да, есть исследование из Санта-Клары, старший автор - Эран Бендавид [Eran Bendavid]. Там только что провели исследование антител у нормальной популяции и довольно быстро написали о нем. Они сделали именно то, что признают необходимым в большинстве обсуждений. Нужно провести перекрестное исследование, чтобы узнать, у скольких людей в нормальной популяции уже есть антитела, т.е. они уже переболели в явной или скрытой форме. Потому что оно охватывает случаи с симптомами и без. 

КАЛИФОРНИЙСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НА АНТИТЕЛА С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭКСПРЕСС-ТЕСТА

Это исследование вызвало с момента публикации довольно много дискуссий в профессиональном сообществе. [...] [Итак, обследовали и протестировали 3300 человек с помощью экспресс-теста от компании, которая просто выбросила его на рынок. Этот формат пока еще не очень хорошо проверен, в отличие от лабораторного теста ELISA. Людей приглашали провести своего рода тест-драйв, тесты сделали большому количеству людей и посмотрели, показывают ли они наличие антител. 

В результате у 1.5% из протестированных 3330 человек есть антитела. Но это нужно скорректировать с учетом систематической ошибки отбора в отношении разных возрастных групп. Можно предположить, например, что пожилых людей тестировали меньше, они не знали о тесте или не смогли добраться до центра тестирования без машины. Для выводов о всем населении необходимо рассчитать поправочные коэффициенты. С учетом такого коэффициента выходит, что антитела в этой популяции в реальности есть у 2.8% людей].[...]

НУЖНО УЧИТЫВАТЬ ПОПРАВОЧНЫЕ КОЭФФИЦИЕНТЫ

[Это не такое уж плохое исследование с точки зрения объема. Необходимо также учесть поправку на точность теста. Ее вычислили так: протестировали 37 человек с подтвержденным положительным диагнозом и 30 человек - с подтвержденным отрицательным диагнозом. Тест выявил только 68% всех положительных результатов, чтобы узнать результат для 100%, надо вычислить пропорцию. Есть другой способ подсчета, основанный на данных производителя, заявляющего о 100%-ной чувствительности своих тестов. То есть что тест выявляет всех. В зависимости от того, какой метод взять для расчетов, с учетом поправок мы придем к уровню от 2.5 до 4.2% людей с положительным результатом, где 4.2% - это наивысший показатель превалентности в популяции, который можно вывести из данного исследования. С учетом корректировки по возрастным категориям - 2.8%].

Коринна Хенниг
Превалентность - это количество человек, уже пострадавших от инфекции.

Кристиан Дростен
Да, верно, та часть населения, у которой есть антитела. [Кроме того, неизвестна также специфичность этого теста. Мы знаем, что в данное время года лабораторные тесты ELISA выдают перекрестную реакцию на антитела к простудным коронавирусам, и в примерно 2% случаев показывают ложноположительный результат на наличие нового вируса].

Коринна Хенниг
То есть, тест выявляет другого возбудителя. Это и есть специфичность.

Кристиан Дростен
Именно. [...] Если тест не дает ни единого ложноположительного результата у 100 протестированных, то специфичность составляет 100%. Но если каждый сотый окажется ложноположительным, то специфичность такого теста составит уже только 99%. [Из опыта я знаю, что нужно вычитать около 2% ложноположительных результатов. Здесь протестировали всего 30 человек, а когда мне надо выявить 2 случая из 100, этого количества людей недостаточно, чтобы прийти к выводу о 100%-ной специфичности теста на основании того, что у всех них тест показал отрицательный результат].

Коринна Хенниг
Это могло быть случайностью.

Кристиан Дростен
Именно, это могло быть случайностью. [...] Вероятно, надо вычесть еще какое-то значение из заявленного в исследовании, и в реальности превалентность составляет не максимальные 4.2%, а где-то в диапазоне 2-3%. 

[...]

ВЫРАЖЕННОГО КОЛЛЕКТИВНОГО ИММУНИТЕТА НЕТ

[По всем упомянутым причинам я намеренно называю приблизительные цифры, без расчета доверительного интервала. Все, что я хочу сказать, - в результате этого исследования превалентность антител характеризуется низким, даже не двузначным числом. То же самое мы слышим сейчас из других стран Европы. То же самое мы знаем из лабораторных исследований наших коллег, и из наших собственных лабораторных исследований. Во всех местах, где делают тестирование, превалентность составляет 2-3%. От коллективного иммунитета мы еще очень и очень далеки]. 

Коринна Хенниг
В этом большом вопросе о распространенности вируса среди населения и путях его передачи есть третий фактор влияния, а именно со стороны детей. Вы говорили, что в связи с этим есть много открытых вопросов во всех направлениях, и даже в оптимистическом. Вопрос в том, в какой степени дети фактически подвержены инфекции? Как многие из них могут быть разносчиками? В Китае на эту тему публикуется довольно много статей, особенно к по поводу вторичного уровня атаки.

Кристиан Дростен
Да, данные публикуются не только в Китае, но и в Исландии. Исландское исследование, [которое было опубликовано в "New England Journal"], вызвало бурные дискуссии в профессиональных кругах, но еще больше - в обществе. [...] Специалисты уже давно знают об этом исследовании. Готовясь к подкасту, я думал, стоит ли его обсуждать, и решил, что нет, потому что предполагаю в нем наличие ошибок отбора. Это впечатляющее своим масштабом исследование, в котором многих жителей Исландии протестировали с помощью ПЦР. Один из выводов заключается в том, что выявляют очень мало инфекций у детей. Я не хочу вдаваться в детали, но хочу сказать, что в этом исследовании также есть систематические ошибки из-за наличия двух подходов к обследованию. [Тестировали две группы населения: тех, кто возвращается из поездок, и добровольцев, которых рекрутировали для исследования через Фейсбук. Первая группа, в основном, состоит из бизнесменов, ездивших по делам, вторая - из людей, обеспокоенных уже имеющимися симптомами. Каким образом дети вообще оказались вовлечены в это исследование? Особенно в свете того, что болезнь у них в основном протекает бессимптомно]. На основании имеющихся данных о детях я думаю, что уже бесспорно то, что симптомы у детей наблюдаются гораздо реже, чем у взрослых.

НАСКОЛЬКО СИЛЬНО ДЕТИ МОГУТ РАСПРОСТРАНЯТЬ ВИРУС?

Но все это не помогает нам в общественной дискуссии о закрытии школ и детских садов или об отмене этих мер. Там нас интересовал ... вопрос о том, заразилось ли вообще какое-то определенное количество детей, и могут ли они вследствие этого заразить других? Есть только одно известное мне исследование по этому поводу. Старшего автора зовут Би [Bi], это китайское исследование, опубликованное на сервере препринтов Med Archives 27 марта. 

Там были собраны данные когортного исследования на основе контактов внутри семей. Это 1286, то есть почти 1300 контактов почти 400 зараженных людей, а именно их бытовые контакты. И там подсчитали, сколько людей какого возраста заразились в период времени, когда это было возможно, от таких первых заразившихся в домашнем хозяйстве? Основной, статистически проверенный посыл таков, что у детей всех возрастных групп и у взрослых примерно одинаковый уровень атаки. Уровень атаки - это количество членов семьи, заразившихся от первого зараженного в семье. Нет разницы между 20-30-летними, 10-19-летними и 0-9-летними. Скорость атаки одинакова во всех этих возрастных группах. То же самое происходит и в старших возрастных группах. Она повышена только в одной возрастной группе, от 60 до 69 лет.

Коринна Хенниг
Другими словами, на открытый вопрос, который мог нас обнадежить, также придется ответить отрицательно? Дети играют ту же роль в переносе заболевания, что и все остальные?

Кристиан Дростен
Это возможный вывод в данном случае. Но это лишь одно исследование, а я бы хотел увидеть еще несколько. На основании одного исследования никогда нельзя понять, что происходит на самом деле. Конечно, было бы интересно собрать такие данные в Европе. Возможно, бытовые и семейные структуры в Китае немного отличаются. [...] И есть еще один открытый вопрос, касающийся выделения вируса. Возможно, что заразившиеся дети, которые болеют без симптомов, выделяют больше или меньше вируса, чем взрослые. Нужно также исследовать вирусную нагрузку у инфицированных детей в сравнении со взрослыми. Мне было бы интересно взглянуть на такое. 

ВОЗМОЖНО, У ДЕТЕЙ НЕТ ОСОБОЙ РОЛИ

Обычно при простуде у детей выделяется гораздо больше вируса, чем у взрослых. Но это эндемические простуды, против которых у взрослых уже есть базовый иммунитет, а у детей - нет. Поэтому мы считаем, что дети выделяют больше вируса, в то время как в случае с этим вирусом хорошего базового иммунитета нет ни у кого. Так что, может быть, дети выделяют не больше вируса, чем взрослые. Но в этом случае все равно легитимно рассматривать вопрос о сокращении времени, проводимом в школе, или о закрытии школ. Я хочу опираться на данные и осветить ситуацию, а не давать рекомендации политикам. На основании этого исследования ситуация выглядит так, что дети и взрослые заражаются с одинаковой вероятностью. Выделяют ли они одинаковое количество вируса, мы не знаем. 

Могу добавить еще одну деталь, потенциально интересную в связи с выделением вируса. В итальянском исследовании, в деревне Во, … сравнили много бессимптомных и много симптоматических случаев, в соотношении примерно 50/50. Но по всем возрастным группам сравнили различия в вирусной нагрузке в горле и в количестве выделяемого вируса. И ответ предельно ясен: пациенты выделяют в среднем одинаковое количество вируса, независимо от того, есть у них симптомы или нет. Что касается легких, я не знаю, это они не проверяли.[...] А в том, что касается вирусной нагрузки в горле при течении болезни с симптомами или без них, нет никакой разницы.

Коринна Хенниг
Опять же, это указывает на эффективность соблюдения дистанции, потому что не играет роли, кашляю я уже во время разговора с кем-то или нет - я все равно потенциально могу быть переносчиком?

Кристиан Дростен
Точно. [...] И тут стоит повторить одну вещь из уже обсуждавшегося нами исследования группы Габриеля Леунга из Гонконга, которое вышло теперь в "Nature Medicine". [...]

ЗАРАЗНОСТЬ ПРОХОДИТ УЖЕ ЧЕРЕЗ НЕДЕЛЮ

В этом исследовании, как уже говорилось, 44% всех заражений произошли до появления симптомов у зараженного. Я перечитал это исследование. Пик инфекционной активности, самый заразный день в течение болезни, в среднем у всех больных приходится на день, предшествующий началу симптомов. Это надо хорошо запомнить. Пациенты наиболее заразны за день до появления симптомов. При этом бо́льшая часть инфекционной активности заканчивается уже через четыре дня после появления симптомов. Если у кого-то в течение четырех дней были симптомы, он почти перестал быть заразным. А через неделю наличия симптомов он больше не заразен. 

Коринна Хенниг
Даже если, как в обсуждавшемся в подкасте примере с золотой рыбкой, вирус обнаруживается на ПЦР в более позднем периоде. При этом нет никаких признаков того, что он все еще заразен.

Кристиан Дростен
Верно, это две не связанные друг с другом вещи. В примере с золотой рыбкой положительный результат теста, что возможно даже через три-четыре недели [после отрицательного теста], показывает нам всего лишь вирусную РНК на ПЦР. А вот заявление, которое я только что привел из этой статьи, о том, что заразность практически исчезает через четыре дня и заканчивается через неделю, основано не на грубом прямом обнаружении ДНК в каких-либо лабораторных тестах, а на хорошо проанализированных статистических данных о цепочках передачи. На реальных случаях заражения, где детально проанализировали, кто от кого заразился, при наличии каких симптомов. Это основано не на лабораторных исследованиях, а на наиболее точных эпидемиологических моделях.

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ - НЕ КАРТОЧНЫЙ ДОМИК

Я уже говорил об этом несколько раз, и хотел бы повторить: нельзя считать эпидемиологическое моделирование чем-то несерьезным. И что если изменить в нем один фактор, то все рухнет как карточный домик. Нет. Мы строим эпидемиологические модели, чтобы лучше понять реальность. Эти модели в наши дни настолько хороши, что веские факторы в какой-то степени взаимно контролируют друг друга. Эпидемиологическая наука за последние 15 или 20 лет усовершенствовалась настолько, что можно больше не ожидать каких-то невероятных ошибок или совершенно ложных предсказаний.

[Здесь также интересно отметить, что исчезновение заразности через неделю после начала симптомов мы подтвердили с помощью проверки анализов у мюнхенской когорты пациентов. Мы делали у себя в лаборатории тесты в клеточной культуре, искали заразный вирус]. И увидели то же самое. Пациенты больше не заразны через неделю после появления симптомов, ни их мазки из горла, ни мокро́та, ни легочный секрет. Особенно у выделений из горла заразность сходит на нет еще раньше. На самом деле, только в первые дни получалось выделить живой вирус в мазках из горла. Это именно то, к чему эпидемиологическое моделирование приходит при помощи совершенно другого научного подхода. А лучшее в науке - прийти к одному и тому же выводу двумя разными способами.

Перевод: Ольга Улькова